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CART治疗
研究方向
研究方向
Chimeric Antigen Receptor T cells (CART)免疫细胞疗法简介
Date: 2018-10-25


       CART它是基因修改T细胞的治疗方案,换句话说就是一个免疫细胞治疗方案。它的机理是我们身体免疫系统里面主要的两个记忆性细胞——B细胞和T细胞功能做一个修改,我们采用B细胞抗体基因跟T细胞表面受体基因结合,创造出一个叫做嵌合性抗体T细胞受体基因chimeric antigen receptor(嵌合抗原受体)技术,把T细胞修改成为一种靶向性的T细胞,所有的T细胞基本上都可以一次性的把它作为一个靶向性的T细胞的修改的一种治疗方案,所以它是一种靶向T细胞的治疗方案。

       CAR-T是经由抗体针对抗原的结合,或者是特殊结合的一个靶点,它有专一性,所以CAR-T的治疗效果有专一性和特殊的靶向性。根据不同肿瘤找到具有特异性的肿瘤表面抗原,我们可以将T细胞靶向到肿瘤层里去。

       CAR-T的制备成功的关键在于基因转植效率,慢病毒扮演了极重要角色。此外虽然不同的研究团队使用的CAR都是辨识CD19,但在细胞内的基因设计 (cytoplasmic portion) 也是不同的。有研究证实若是用含有T细胞共同刺激因子4-1BB domainCAR,可促进T细胞的增生,并维持更长的治疗效果,这表明我们仍然可以对CAR的设计做更多改良以增加治疗效果。然而,这样的治疗方法,短期内会造成嗜中性球減少(neutropenia)、细胞激素 (cytokine) 释放、肿瘤溶解 (tumor lysis)、发烧、低血压等的严重反应,显示肿瘤毒杀作用明确。虽然我们希望肿瘤细胞的死亡,但还是必须减少低血压以及细胞激素风暴等副作用。

       患者接受CAR-T疗法有一个巨大的临床风险:细胞因子风暴,也叫细胞因子释放综合征。产生的原因是T细胞在杀死其它细胞,比如细菌病毒的时候会释放很多蛋白,这些蛋白叫做细胞因子,它们的作用是激活更多的免疫细胞来一起对抗这些病原体,这种正反馈机制保证了机体对病原体的快速清除。由于CAR-T杀癌细胞实在是太快太有效,于是瞬间在局部产生超大量的细胞因子,引起惊人的免疫反应,这就是细胞因子风暴。当然现在临床上经验已经丰富了很多,对细胞因子风暴有了提前准备,它带来的风险也都可以控制住了。GIMI 研究院发明开展的第四代,带有安全撤除机制的CART4SCAR),具有一个非常特别的性质:“很低或是完全没有严重免疫因子风暴(CRS)”,经过数年的临床证实,4SCAR具备同样的肿瘤缓解率但是没有什么副作用!

       目前本院的CAR-T细胞治疗临床试验,是世界上首个应用于人体的第四代CAR-T技术,已世界范围内治疗患者人数超过600例,并在过去五年,每年都在美国血液学会年会(ASH)公开发表学术论文摘要。

细胞因子释放综合征(CRS)是CAR-T治疗最常见的副作用,也是最令人担忧的安全因素。CRS的症状包括:高热、低血压和可逆的神经系统并发症,如神经错乱等。

GIMI的第四代CAR-T4SCAR)通过整合多个共刺激因子及自杀基因,不仅在疗效上有明显的提升,更重要的是4SCAR更加安全。必要时,可诱导启动自杀基因,撤除所有CART


        
GIMI现已研发出70余种CAR-T细胞靶标方案,能够靶向目前绝大多数种类的癌症,并将其中数种应用于临床患者的治疗,已经有多例危重晚期癌症患者达到长期缓解的案例,包括白血病以及淋巴瘤等。

       本团队已完成创新第四代CAR-T细胞的安全机制技术。在2015年美国血液病学会(ASH)年会报道CD19CAR-T治疗白血病以及淋巴瘤的临床研究。这项I/II期研究纳入超过200例白血病病患,以及30例以上III/IV期晚期淋巴瘤患者。CART治疗后,病人预后显着改善,白血病患者高达94%的反应率,有八成以上达到完全缓解,我们的技术位于国际先进地位,并于ASH 2016会议上报导的最新的三年随访资料。



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