来源：生物探索

bluebird bio今天公布了发表在《New England Journal of Medicine》上的两项临床研究结果。研究显示，其新型基因疗法LentiGlobin可使输血依赖型β地中海贫血（TDT）患者免于或减少长期输血。最新完成的Northstar（HGB-204）和正在进行的HGB-205研究评估了LentiGlobin疗法的安全性和有效性。两项1/2期研究的中期结果表明，大部分患者在接受两年或两年以上治疗后无需输血。

地中海贫血（β-thalassemia）是一种单基因突变引起的遗传性疾病，它损害机体产生血红蛋白关键成分的能力，从而影响氧气输送到器官和组织。患有最严重β-地中海贫血的人需要终身定期接受输注红细胞和去铁治疗。

异基因造血干细胞移植是目前一种可以治愈地中海贫血的方法，但供体可用性和移植相关风险限制了它的使用。自体造血干细胞移植加基因治疗是另一种有希望治愈患者的办法。这种疗法不受限于供体，也没有移植细胞被排异和移植物抗宿主病的风险。但自体造血干细胞移植和基因治疗仍需要进一步增加载体转染造血干细胞效率，提高慢病毒或逆转录病毒载体的安全性，和完善自体造血干细胞移植的条件和程序。

世界上第一例针对地中海贫血的基因治疗的临床试验是2006年在法国进行的，由Philippe Leboulch博士和Marina Cavazzana博士等国际化研究团队所领导。接受基因治疗的地中海贫血男性患者当时18岁，患有β型地中海贫血症。

研究结果于2010年以题为“Transfusion independence and HMGA2 activation after gene therapy of human β-thalassaemia”发表在《自然》杂志上。结果显示，患者自身生成正常红细胞的能力逐渐上升，在接受治疗一年后就不再需要输血了，现在该患者虽然仍有轻微贫血症状，但迄今已经不需要输血，并且已经有了一份全职的厨师工作，这说明基因疗法取得了初步成功。

如今，这个国际化研究小组再次合作，进一步改进了试验（主要是病毒载体方面的改进），阶段性结果于2018年4月19日以题为“Gene Therapy in Patients with Transfusion-Dependent β-Thalassemia”发表在《新英格兰医学杂志》上。

DOI: 10.1056/NEJMoa1705342

在预先确定了β-珠蛋白（βA-T87Q）基因的慢病毒载体可替代β地中海贫血患者的长期红细胞输注后，Leboulch希望评估这种基因疗法对输血依赖性β地中海贫血患者的安全性和有效性。

“我们一直希望我们的研究成果能让病人受益，” Leboulch说， “我们已经通过临床前模型以及原理验证阶段的工作，现在可以评估其对这种疾病患者的有效性。”

在新发表NEJM的研究中，Leboulch、Cavazzana及其同事与国际临床研究人员合作，纳入22位输血依赖型地中海贫血患者（12-35岁），治疗地点分布在美国、泰国和法国。

具体来说，在两个1-2期研究中，研究人员从他们身上获得了转导自体CD34+细胞，并用编码成人血红蛋白（HbA）的LentiGlobin BB305载体在体外转导细胞。然后在患者进行清髓预处理后再将细胞回输。

所有22名TDT患者的中期结果显示，13名输血依赖型非β0/β0基因型患者的中位无输血时间达27个月（范围：11-42个月）。除了一位患者外，其他12位都停止接受定期输注红细胞。13位患者上次研究随访时源自基因疗法的血红蛋白HbAT87Q中位水平为6.0（3.4-10.0）g/dL，最后一次随访时为11.2（8.2-13.7）g/dL。研究中有9名完全或几乎完全丧失正常成人血红蛋白生成的患者（β0/β0基因型或IVS1-110/IVS1-110基因型）依赖于输血。治疗后有3名患者已停止定期输血，无输血时间分别长达14，14和21个月。在最近的随访中，这些患者分别具有8.2，6.8和6.6g/dL的HbAT87Q和9.0,10.2和8.3g/dL的总血红蛋白。其余六名β0/β0基因型患者需要继续接受输血，他们在上次研究随访时的HbAT87Q中值为4.2（0.3-8.7）g/dL。与研究前相比，除了其中一名患者外，其他所有患者的输血次数和输血量均有临床意义的减少。

Leboulch表示，“在大量病人的多中心试验中，我们看到试验结果的一致性。当然这种治疗方法还有改进的余地，我们希望看到，即便是最严重的疾病患者，也能消除其对输血的依赖。

我们期待这一基因疗法可以造福更多血友病患者。