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综合案例分享
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案例16#第四代GD2 CAR-T细胞针对骨髓微小残留的神经母细胞瘤患者显示良好的效果
Date: 2021-09-17

由深圳市免疫基因治疗研究院(GIMI)所开展的4SCAR-GD2 T细胞治疗技术,在针对儿童神经母细胞瘤(NB)的临床试验中,发现对于骨髓微小残留的患者有良好的效果。

GIMI研发的4SCAR技术,从2013年开展至今,于2020年进行第二版人源化抗体改造升级后,与广州、深圳、天津、北京、济南等多家医院合作,开展了针对高危神经母细胞瘤的临床实验 (Clinicaltrials.gov NCT04637503)

神经母细胞瘤是儿童最常见的实体肿瘤之一,是由一种未成熟的神经细胞所发展出来的癌症。其中约有50%的患者被诊断属于高危型,除了原发病灶之外,也伴随肿瘤大规模的扩散,最常见为骨髓以及骨头的转移,这群高危神母病人即使在经过手术、化疗、放疗等多线治疗后,长期生存率也只在50%-60%之间。

CAR-T细胞疗法,是采用患者自身的T细胞,经过基因修改,表达一种称为嵌和抗原受体 (CAR) 的分子,能专一性地辨别肿瘤表面抗原,对肿瘤进行杀伤。此一技术在血液肿瘤中已取得令人振奋的成果,可有效清除癌细胞。这些证据也使得CAR-T技术被应用到治疗各种恶性肿瘤,用以弥补传统治疗的不足。

在本临床试验里,患者的T细胞被CAR修饰后,可以靶向神经母细胞瘤表面的GD2蛋白,此蛋白在健康组织中表达相对低且有局限性。

与多家医院合作入组的10位高危神经母细胞瘤患者,经过多线的治疗之后,其共同的病灶特征为肿瘤浸润骨髓的微小残留 (表一),有6位病人也同时伴随有骨头或其它转移灶。多位患者的骨髓残留已对传统化疗产生抗药性,无法持续缓解。

除了新型4SCAR-GD2外,2510号病人也根据肿瘤组织染色结果,联合使用其它靶点的CAR-T细胞进行治疗。

10位患者中,输注CAR-T后只有2位经历了一级的不良反应,包括发烧与红疹,另外2号与5号病人同时还有血小板低下的情形,不过并无大碍。整体来说,新型4SCAR-GD2的使用安全性高,没有不可控的严重不良反应。

这其中,有7位患者在输注CAR-T13个月内骨髓达到缓解,显示了4SCAR-GD2 CAR-T细胞的有效性。目前CAR-T治疗最久的1号病例,在第一次输细胞后的三个月又补充了一次4SCAR-GD2 T细胞,至今一年,其神母的癌症指标一切正常。

 

病例3号与5号在缓解后1个月复发,其他病童目前为骨髓缓解1-3个月不等,状况稳定,是否有其余病灶仍待后续复查。

目前高危神经母细胞瘤的治疗方式,在传统疗法遇到瓶颈后,也开始寻求新兴的免疫治疗。其中,GD2的抗体治疗(ch 14.18, 3F8)虽有一定的效果,但同时安全性较低,甚至会发生神经毒性反应 [1][2]

目前国际上GD2 CAR-T的临床试验,早期有2011年美国Baylor医学院所发表的初期成果,19位病人当中有3位完全缓解,1位部分缓解,两年存活率约50%左右 [3],虽然结果令人振奋,但直到2021年该团队并未再有其它GD2 CAR-T的成果发表。2020年一个英国团队发表了2GD2 CAR-T治疗复发难治神经母细胞瘤的报告,虽然证实了GD2 CAR-T的抗肿瘤能力,但12位患者中,却没有人达到临床意义上的缓解 [4]

结语

目前高危神经母细胞瘤的治疗仍有许多挑战,由上述介绍可知,即使是新兴的免疫治疗也有许多待克服的难题。深圳市免疫基因治疗研究院发展的新型四代人源化(4SCAR-GD2CAR-T,针对骨髓有微小残留的高危神经母细胞瘤患者,初步看来效果显着,也为神经母细胞瘤的治疗带来新契机。此一方案对于患者的长期疗效,还有待进一步研究,需要入选更多患者并经长期随访追踪,以期4SCAR-GD2技术能让更多患者获益。

表一、10位神母患者4SCAR GD2 T细胞治疗、CRS反应与输注前后骨髓残留



参考文献

1. Yu AL, Gilman AL, Ozkaynak MF, London WB, Kreissman SG, Chen HX, et al. Anti-GD2 Antibody with GM-CSF, Interleukin-2, and Isotretinoin for Neuroblastoma. N Engl J Med. 2010;363: 1324–1334. doi:10.1056/NEJMoa0911123

2. Humanized 3F8 Anti-GD2 Monoclonal Antibody Dosing With Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor in Patients With Resistant Neuroblastoma: A Phase 1 Clinical Trial. 2018; 7. 

3. Louis CU, Savoldo B, Dotti G, Pule M, Yvon E, Myers GD, et al. Antitumor activity and long-term fate of chimeric antigen receptor–positive T cells in patients with neuroblastoma. Blood. 2011;118: 6050–6056. doi:10.1182/blood-2011-05-354449

4. Straathof K, Flutter B, Wallace R, Jain N, Loka T, Depani S, et al. Antitumor activity without on-target off-tumor toxicity of GD2–chimeric antigen receptor T cells in patients with neuroblastoma. Sci Transl Med. 2020;12: eabd6169. doi:10.1126/scitranslmed.abd6169



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