急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种常见的血液肿瘤，根据免疫学表型可分为急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）和急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)。其中T-ALL属于一种比较少见的造血干细胞异常的疾病，在儿科淋巴细胞白血病发生占比10-20%左右，比B-ALL更容易发生诱导化疗失败，早期易复发，且复发后难以再次缓解。儿童T-ALL发病时年龄偏大，肿瘤负荷较高，病情进展迅速。易出现纵隔肿物、外周血白细胞高、中枢神经系统浸润、睾丸浸润等临床特征。

T-ALL常规的治疗是高强度的化疗（BFM-90），但是一些复发难治患者，在经历化疗失败后，其可选的治疗方案就非常有限。近期，深圳市免疫基因治疗研究院携手深圳儿童医院联合开发新型靶向CD7第四代CAR-T（4SCAR7），并成功治疗一例急性T淋巴细胞白血病患者。

基于CAR-T细胞成功治疗B细胞淋巴瘤的经验，研究院通过一系列抗原筛选后，最终确定CD7为T细胞肿瘤靶标抗原。CD7分子是一种膜结合糖蛋白，在T-ALL中表达较高，而在正常组织中表达较弱，因此具有较高的安全性。

成功案例分享

患者11岁男童，在深圳儿童医院确诊为急性T淋巴细胞白血病，高危型。确诊后进行标准CCCG-ALL-2005方案，诱导化疗，无明显效果。之后进行高剂量HD-MTX巩固治疗，依旧无明显效果，因此采用实验治疗方案，采用4SCAR7靶向CD7进行CAR-T治疗。在输注4SCAR7细胞后的第5天背部和腹部出现斑疹和瘙痒，给予氯雷他定治疗后缓解（图1）。在第9天时，发烧（38.9 °C），第15天获得缓解。第10天和第24天均检测到4SCAR7 T细胞体内大量扩增（图2）。第17天，评估患者肿瘤达到完全缓解（CR），且残留异常T淋巴细胞（MRD）与KMT2A-MLL融合基因突变转阴。第50天时，患者接受半相合造血干细胞移植(HSCT)，并且在后续3个月的随访期间，生存率良好。

治疗过程观察淋巴细胞亚群，与输注CAR-T细胞后的增殖及炎症状态密切相关。对应患者发烧时间及CAR-T扩增情形，同样在输注CAR-T 10天后，淋巴细胞亚群计数逐渐升高，在第38天达到高峰。而患者发烧，CRS一级反应在第9天开始，相对容易处理，体内炎性细胞因子，在第15天后呈现缓解反应。

患者从输注CAR-T开始，给予常规伊曲康唑和磺胺甲恶唑；治疗期间没有严重感染，常规监测EBV、CMV序贯试验阴性，且没有出现长时间的血细胞减少。血象检测显示在第25天恢复正常。

4SCAR设计的目的是根据可诱导的Caspase9自杀基因特征，在需要时能够终止CAR-T细胞反应。然而，累积的临床经验发现，4SCAR只有轻微的细胞因子反应，大多数患者几乎没有毒性反应（CRS），且对CAR-T功能没有任何减弱的作用。

许多CAR-T细胞设计具有自相残杀的可能性，如靶向CD56的CAR-T细胞可能杀伤NK细胞，但4SCAR的设计，在体内目前为止，尚未观察到太多不良作用。同样也没有观察到患者接受CD7 CAR-T细胞后的T细胞有自相残杀效应。

4SCAR7治疗复发难治性T-ALL的效果显著，说明CD7是一个有效治疗靶点，为T-ALL的治疗提供了一个重要的解决方案与策略。 同时本研究也首次证明了在高危型急性T淋巴细胞白血病诱导失败后，4SCAR7治疗具有安全性和有效性，预期未来4SCAR7会有更多的临床成功报道。