科技与活动
最新消息
4SCAR-T细胞靶向自身免疫性疾病-安全与有效性并重
Jul 5th, 2022

自身免疫性疾病 (AID) 是一系列慢性疾病,源自异常激活的自身免疫系统,涉及某些器官(器官特异性 AID,例如 I 型糖尿病,T1D)或多器官系统(系统性 AID,例如红斑性狼疮erythematosus, SLE)临床表现为自身免疫不耐受并导致组织损伤。从广义上讲,AID 可以根据致病机制分为两类:自身反应免疫细胞,自身抗体介导的 AID,其中抗体由 B 淋巴细胞谱系的浆细胞产生。自身免疫性疾病的发病率为每 10 万人 80 例,全球患病率超过 3%影响了世界上大约5%-8%的人口(Chen et al., 2019),给患者造成了巨大的痛苦

女性占所有AID患者的65%,主要发生在青年和中年女性中,是受累女性的首要死因。目前已报道的AID有近百种,其中最常见的是I 型糖尿病和自身免疫性甲状腺疾病,其次是类风湿性关节炎(RA)、炎症性肠病、红斑性狼疮(SLE)和多发性硬化(MS)。

嵌合抗原受体 T (CAR-T) 细胞是经过工程改造以表达特异性合成抗原受体的 T 细胞,该受体可以识别细胞表达的抗原,这些抗原与受体结合后,靶向细胞会被消除,已被用于治疗多种的恶性肿瘤。

自身免疫性疾病 (AID) 是一类慢性疾病,大致可分为自身抗体介导和 T 细胞介导的疾病。AID治疗的重点是消除致病免疫反应或建立免疫耐受。然而,目前的治疗方法对免疫耐受逆转作用不大; TNF-α等分子靶向生物抑制剂,也只能温和地调节免疫平衡。通过CAR-T治疗肿瘤的思路,AID治疗带来新希望。

靶向CD19CAR-T细胞治疗针对B细胞相关肿瘤的应用是癌症免疫治疗的一大进步。CAR-T 细胞的经典临床应用是治疗复发性或难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (ALL)、难治性 B 细胞淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。除了CD19靶抗原外CAR-T 细胞也已经用于靶向其他血液学 B 细胞、浆细胞T 细胞或髓系恶性肿瘤表面抗原靶点,如 BCMABAFF-RCD20CD33CD70CD79bCD7CD56 CD123

随着构建CAR技术创新和临床前研究的积累,CAR-T细胞衍生的免疫治疗在AID中的应用是可的。利用CAR-T细胞治疗AID,可以根据不同AID的特异性抗原或抗体选择CARs,让CAR-T细胞具有独特的作用,且理论上产生副作用可预期可控制

CAR-T 细胞在 AID 中靶向治疗的应用前景广阔。类似于通过靶向肿瘤细胞表面相关抗原,CAR-T细胞可以通过靶向致病细胞表面表达的特定自身抗原靶向抗体生成浆细胞和B细胞来治疗AIDGIMI研究院目前已经研发100多种CAR的设计,应用在临床的已40多种,CAR-T使用患者已累积超过人。自身免疫性疾病的患者不同于肿瘤病人,对生活品质与治疗副作用更为关注,更在意治疗过程中发过度炎反应如免疫因子风暴(CRS而后者也可能会造成病情加重。因此,CAR-T的毒副作用与安全系数,对AID病人的应用更为重要GIMI研究院采用的第四代CAR-T技术,4SCAR,已经使用多年,超千例病人的临床数据累积结果显示,具有很高安全性与极低的毒副作用少见3级以上的毒性反应(CRSCRES,且疗效显著是针对AID治疗的最佳CAR设计方案更重要的是,4SCAR设计具有自行撤除的机制(iCasp9),如果发生严重体内毒性,可以使用小分子药物(AP1903)将体内的CAR-T细胞全数清除。

American Journal of Hematology. 2019

GIMI研究院研发4SCAR194SCAR-BCMA4SCAR1384SCAR-BAFF-R等可通过靶向B淋巴细胞和浆细胞,去除抗体生成细胞,重新启动B细胞系统,是治疗抗体相关AID的极佳方案。AID相关疾病如类风湿性关节炎(RA)、红斑性狼疮(SLE)、多发性硬化(MS)和血管炎等自身免疫性疾病都可以使用此策略。重要的是CAR-T细胞在体内可成为记忆细胞,可能存活数年,长期监控不正常B细胞活动,或长期控制疾病复发、恶化。传统的免疫抑制剂需要长期给药,很难持续恢体内免疫耐受。相反的,具有极低毒性且靶向作用佳的4SCAR技术,如果在临床应用中能确认高性价比作用,或许更适合针对AID相关免疫疾病的长期治疗与应用针对AIDCAR-T治疗,国内外许多单位已经开展实验治疗,GIMI研究院也已注册4SCAR研究项目,对国内外病患进行招募开展临床实验治疗。

参考文献:

*Jhaveri KS et al. (2020). Safety and efficacy of CAR T cells in a patient with lymphoma and a coexisting autoimmune neuropathy.  Blood Adv. 4:6019-22. DOI: 10.1182/bloodadvances.2020003176.

*Mougiakakos D et al. (2021). CD19-targeted CAR T cells in refractory systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 385:567-9. DOI: 10.1056/NEJMc2107725.

*Aghajanian H, Rurik JG and Epstein JA (2022). CAR-Based therapies: opportunities for immune-medicine beyond cancer. Nature Metabolism 4:163-9. DOI: 10.1038/s42255-022-00537-5