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4SCAR2.0结合高敏感NGS-MRD残留监测 治疗高危白血病 – 移植不是唯一手段!
Feb 10th, 2023

嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T)疗法治疗血液肿瘤具有巨大的前景。尽管CD19靶向CAR-T已在B细胞恶性肿瘤患者中显示出快速和显著的抗肿瘤作用,但许多患者仍因CD19抗原的减少或丢失而疾病复发。异基因造血干细胞移植(allo-HCT长期以来是高危复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病(r/r B-ALL)的标准治疗方。然而,约30-40%的患者在HCT后仍复发。且考虑移植的患者有可能还有一系列问题:

l 年龄大 - 不考虑移植

l 信仰问题 - 不移植

l 费用问题 - 不移植

l 移植后仍然复发 二次移植死亡率高

深圳市免疫基因治疗研究院长期以来开展多靶点,多次注射CAR-T技术,最先提出4SCAR2.0治疗概念,对肿瘤逃逸以及CAR-T体内耗竭问题,提出解决方案 (超连结CAR2.0公众号)。目前对高危急性淋巴白血病,提出过下一代测序(NGS)检测微小残留疾病(MRD),基于对残留肿瘤的高灵敏度分析10-6以上),确定在高危ALL患者中应用4SCAR2.0治疗的适当时机(见NCI clinicaltrials.gov 临床实验注册NCT05262673, NCT05277753

基于4SCAR2.0疗概念,使用多抗原靶向CAR-T多次输注,来防止肿瘤逃逸并延长缓解期。再基于高灵敏度NGS-MRD微小残留疾病的测,可及早发现和治疗潜在复发肿瘤。长期NGS-MRD阴性病人,复发风险低,无需进一步治疗。研究建议在初检发病时,即进行肿瘤分析,同时在化疗靶向药治疗首次缓解时进行采细胞,使用4SCAR2.0治疗扫除微小残留,有效治疗高危ALL患者。后续通过NGS-MRD继续监测2年同时维持靶向药的使用提出不用异基因造血干细胞移植可达到长期缓解的新概念,可以维持良好生活品质和获得治愈机会

微小残留病变(minimal residual diseaseMRD),是指白血病治疗完全缓解后(或骨髓移植治疗后),在体内残留少量白血病细胞的状态。白血病细胞残留量,取决于检测方法的灵敏性。MRD也是目前用于接受化疗和造血干细胞移植的患者风险分层指标。肿瘤学有一个标准化的流式检测MFC方法,可以在一定水平上检测骨髓或外周血中的残留≥0.01%的单核细胞。

以多发性骨髓瘤(MM)的检测为例,红色区域代表肿瘤残留以及对应的检测灵敏度,通常医院只做长规MFC检测肿瘤残留,肿瘤残留量没达到一定数量就检测不到,但其实体内是有残留癌细胞的。而更敏感的MRD检测方法是通过等位基因特异性聚合酶链反应(PCR)或下一代测序(NGS)检测特异性B细胞免疫球蛋白(IgHT细胞受体TCR重排。NGS-MRD方法已被证明能够可靠地检测肿瘤比例≤10-6。使用这种方法,可以敏感预测复发的风险。

目前已发表的NGS-MRDCAR-T细胞治疗中的数据仅限于少数研究:Fred Hutchinson28名成年患者(16名)输注CAR-T细胞后,在单一时间点(D21),NGS阴性的无事件生存率(EFS)显著较高。深圳市免疫基因治疗研究院将CAR-T治疗结合NGS-MRD检测技术,评估白血病患者经综合免疫疗法(CART2.0+CTL-EIE+DC-疫苗)一系列治疗使达到长期巩固,NGS-MRD阴性并且达到长期缓解。

临床案例介绍

恶性B-ALL患者,用4SCAR2.0疗法,结合NGS-MRD监测微小残留,欲不移植长期缓解。此方案的应用:为深圳第一例,与二院陈伟红主任合作。一名20岁女性被诊断为BCR/ABL重排P190阳性B-ALL,化疗前BM中的肿瘤母细胞占82.52%MRD91.50%NGS鉴定出两个高频IgH克隆,分别为66.29%30.41%。患者接受了诱导化疗和靶向TKI治疗,并根据流式细胞术和NGS MRD分析获得了完全缓解(CR)。患者进行了第二轮化疗后出现严重肾毒性,需要进行为期一周的透析,所以决定停止化疗。透过研究院开始10.11x10^6 CAR-Ts/kg的第一次4SCAR19治疗,同时维持TKI治疗。后续监测血液中的CAR-T细胞、B细胞计数和Ig水平,并在第96天以5.52x10^6 CAR-Ts/kg的剂量给予加强剂CD19/CD22CAR-Ts。第四代4SCAR-T安全状况与前期数据一致,患者的CRS不超过1级。在第一次CAR-T输注后的第96天,原始肿瘤克隆的NGS-MRD检测在≤10^6个细胞时保持阴性。后续望患者在不移植前提下做到保证不复发。期间定期会检测NGS-MRD,在高敏感检测系统下,持续监控患者复发可能性。

目前患者已持续缓解维持不化疗、不移植状态将近一年。在创新的NGS-MRD B-ALL研究中,4CAR2.0疗法是安全有效的,体内持续时间超过三个月。与常规化疗方案相比,CD19CD19/CD22 CAR-T的同时扩增支持稳定的维持治疗和高生活质量。