2021年6月成果简报

研究院与北京301医院开展ALD慢病毒载体 脑注射基因治疗
  X连锁的肾上腺脑白质营养不良（X-linked adrenoleukodystrophy，X-ALD）作为最常见的过氧化物酶体疾病，由ABCD1基因突变所引起的一系列表型发生于身体或中枢神经系统，并具有致命性。该基因位于X染色体上，负责转运CoA激活的超长链脂肪酸（VLCFA）。X-ALD 的治疗方式有限，目前只有限制饮食中的长链脂肪酸来延长生命，其它治疗，包括基因治疗，目前都效果有限。基因治疗目前只能防止疾病恶化，对早期未发病的脑X-ALD，采用同种异体造血干细胞移植，可以阻止疾病的进展，但是需要找到相容的供者提供造血干细胞。在疾病进展迅速，处于中晚期的病人，造血干细胞移植治疗效果并不好。
  研究院与北京301医院开展合作，是世界上第一个采用创新的ALD慢病毒载体脑注射基因治疗方案。目前我们发展的慢病毒载体脑部注射方式治疗X-ALD，相较于现有的AAV注射方案，慢病毒载体的转染效率更高，在体内的免疫应答低，对神经元的转基因效率比AAV高，所以采取慢病毒载体作为治疗工具。而脑注射方式则是直接修复病灶部位基因，快速解决中枢神经元受损的问题。目前已经治疗2例，经过高浓度慢病毒载体脑部注射，没有引起任何不良反应，且基因转染效率高，病人经过治疗后，恢复良好。

研究院与成都妇女儿童医院血友病研究中心开展基因治疗合作
  成都市妇女儿童中心医院是一所集医疗、保健、科研、教学为一体的、专科设置齐备的国家三级甲等妇女儿童医疗保健机构，是国家级母婴安全优质服务单位，也是电子科技大学医学院附属医院。血友病是一种由于基因突变导致的血浆中凝血因子合成减少或功能缺陷的遗传性出血性疾病，目前，传统血友病治疗方法多采用体外输入凝血因子维持治疗。但由于这些凝血因子的半衰期非常短，且需要频繁的藉由静脉注射给予药物，也因长期注射，降低生活质量。此外，由于药物价格昂贵，需要频繁注射，整体治疗价格不是一般家庭能负担得起，而频繁的注射替代凝血因子，容易造成免疫抑制物的产生。治疗失败率有逐年提高的趋势，并且不能根治。
  研究院与成都妇女儿童医院血友病研究中心开展基因治疗。血友病基因治疗过程中，主要的问题是抗凝血因子抑制性抗体的产生，患者在治疗后，会持续的产生抑制性抗体，是导致死亡的主要原因之一。本单位开展的组织特异性启动子技术，在慢病毒载体中置入一个可以在巨核或是内皮细胞中表达的组织特异性启动子，藉以能有组织性的表达凝血因子，降低抑制性抗体的产生，并同时采用改良版的慢病毒载体，保持其基因蛋白的活性及稳定性，最终在病人体内达到长期稳定治愈血友病的目的。

研究院采用新冠病毒的多种蛋白作为靶抗原，进行评估新冠病毒特异性免疫。研究发现，不同人的病毒反应T细胞有差异性表现，包括高、中、低和无反应。现在展开对一般大众人群检测新冠病毒细胞免疫分析，可评估疫情以及对疫苗反应进行监测。尽管抗病毒免疫力由不同层次构成，但经由监测个体抗病毒T细胞反应，或许可以成为未来群体免疫与疫苗应用的重要指标！
下图显示分析未感染人群对不同新冠病毒蛋白的细胞免疫反应