2022年上半年成果简报

GIMI研究院获得了广泛的世界性认可扩大国际影响力

就CAR-T细胞治疗而言，在欧美等国家已被广泛应用于临床，美国也将其纳入国家医保。在美国，44%的急性淋巴细胞白血病儿童患者接受CAR-T细胞治疗的临床应用，治愈率达到60.6%；46%的弥漫性大B细胞淋巴瘤成人患者接受CAR-T细胞治疗，治愈率超过70%。从国家布局来看，美国占据领先地位，共开展1336项，其次是中国境内开展498项，韩国（141项）、英国（138项）、日本（136项）。根据bioclub数据统计结果，从公司布局来看，拥有在研管线较多的领头机构所示，上榜的国内企业机构有深圳市免疫基因治疗研究院（GIMI）、华夏英泰生物技术有限公司。与2018年Nature Reviews Drug Discovery 上的文章 Trends in the global immuno-oncology landscape中对全世界的免疫抗肿瘤研究进行了总结一致，GIMI研究院的实力依然处于国际领导地位。

研究院与海南医学院第二附属医院临床试验开展

海南作为先行先试特区，先行区医疗机构可以在先行区进行干细胞、免疫细胞治疗、单抗药物、基因治疗、组织工程等新技术研究和转化应用。而海南医学院第二附属医院，是一所集医疗、教学、科研、康复及预防保健为一体的大型综合性三级甲等医院。以执着的医志、高尚的医德、精湛的医术和严谨的学风书写了辉煌的历史。海南医学院第二附属医院血液科与深圳市免疫基因治疗研究院双方共同展开免疫细胞、基因治疗、病毒EIE治疗病毒的临床研究。目前研究院已经在该院通过多靶点CAR-T细胞序贯输注，治疗复发难治血液系统肿瘤的前瞻性临床试验研究，并取得伦理批件。双方将合作利用国际最先进的CAR-T技术，将在先行示范区开展细胞与基因治疗，受益群众不只海南癌症群体，更面向海外病人群，企图打造成国际医疗大都市。

研究院与广西玉林市第一人民医院临床试验开展

   玉林市第一人民医院创建于1937年。目前已发展成为桂东南地区集医疗、急救、科研、教学、预防保健、康复于一体高水平的综合性三级甲等医院。自去年研究院院长-张隆基教授受邀参予广西医师协会肿瘤科医师分会2021年学术年会，大会上张教授讲述CAR2.0实体瘤CAR-T治疗的新进展，越来越多的医院对研究院的技术肯定。目前研究院已经在广西玉林市第一人民医院通过多靶点CAR-T细胞序贯输注，治疗实体瘤的前瞻性临床试验研究，并取得伦理批件。CAR-T在血液肿瘤疗效显著已是大家公认的，但实体瘤的治疗一直是大家讨论的问题，实体瘤结构复杂，肿瘤微环境、T细胞耐受、免疫源性等都是实体肿瘤难治疗因素。研究院已对多种实体瘤和肿瘤微环境研发相应CAR-T靶点，并结合CAR2.0的概念，第4代CAR带有安全机制（4SCAR）能够靶向不同肿瘤细胞靶点。多靶点CAR-T设计以防抗原逃逸；且多靶点CAR-T回输增强CAR-T在体内的长效性。

研究院与广西医科大学第一附属医院战略合作

广西医科大学第一附属医院创建于1934年，是一家三甲综合医院。2018年，被国家卫健委公布为首批肿瘤多学科诊疗试点医院。研究院的宗旨是让每个癌症患者都有能力使用最新的免疫细胞治疗，研究院目前已经研发100多种CAR-T靶点，应用在临床也有40多种，患者已累积超过1000人，丰富的临床经验和CAR-T的应用在于我们能不断优化更好的CAR-T和降低成本，针对各种血液系统肿瘤和实体肿瘤都有相应的CAR-T靶点和多种治疗手段。目前研究院与该院正同步进行多靶点CAR-T细胞序贯输注，治疗实体瘤的前瞻性临床试验研究，和多靶点CAR-T细胞序贯输注，治疗复发难治血液系统肿瘤的前瞻性临床试验研究的伦理审核，希望在不久的将来研究院可将良好的技术与广西医科大学第一附属医院的广大患者分享。

研究院合作单位获得授权中国GD2-CAR专利

双唾液酸神经节苷脂GD2 (Diganglioside)是一种被广泛研究的肿瘤相关抗原，在神经系统相关肿瘤中表达均匀，在正常组织中，GD2的表达量低且具有局限性，为全身免疫治疗的适宜标靶。美国德克萨斯儿童医院针对神经母细胞瘤开展的GD2 CAR-T临床试验，治疗的19位神经母细胞瘤的患者中，有3位患者达到完全缓解，1位部分缓解，19名患者都没有发生严重的不良反应，研究结果显示了GD2 CAR-T的有效性与安全性。研究院与北京美康基免公司合作，重新设计了一种基于靶向GD2的嵌合抗原受体及其应用，并在近期拿到国家专利批号。这项专利技术同时也与临床应用结合，将GD2 4SCAR-T技术让更多的癌症患者可以受益使用。

研究院合作佛罗里达大学拿到美国BCMA/CD138 双CAR专利

研究院拥有CAR-T不断更新优化的技术能力，研究院合作的美国大学也拿到美国BCMA/CD138 双CAR专利，更能凸显我们科研的强大实力。随着癌症肿瘤靶点的CAR-T研发越来越多，为避免肿瘤突变及逃逸，研究院与北京公司同时也研发多种双头靶向Dual-CAR-T细胞，作为一种新型的CAR-T细胞，这种Dual-CAR-T细胞是通过对T细胞进行基因改造使得同一个T细胞表达两种CAR，每种CAR都携带两个靶向抗体，使得它能够靶向两种肿瘤细胞抗原，而且每种CAR有一个共刺激结构域，用于向CAR-T细胞发出信号，增加这些T细胞的免疫功能。并含有4-1BB和CD27共刺激结构域，可刺激细胞增殖和持久性，和CD28共刺激结构域，可增加这些T细胞杀伤肿瘤细胞的能力。目前已经研发出CD19/22、CD19/20、BCMA/CD138等将近10种Dual-CAR-T细胞，在血液肿瘤或淋巴瘤临床治疗上加大治疗手段及工具，以防止肿瘤无法清除干净或逃逸。

研究院参加日本血液疾患免疫療法学会学術国际会议（JSIHD）

研究院院长-张隆基教授代表研究院参加第14届JSIHD 日本免疫细胞治疗大会，在国际交流上展现我院成果。基于针对B细胞恶性肿瘤的第四代CD19嵌合抗原受体修饰T细胞（4SCAR19）的研究表明，即使在疾病的晚期，也能达到相应的缓解反应。尽管如此，许多患者仍面临复发风险，并对CD19 CAR-T产生耐药性。为了提高治疗的持续性，研究院开发了一种CAR2.0策略，该策略基于多靶点CAR-Ts的连续输注，具有更好的安全性和有效性。肿瘤标本被染色以检测各种靶抗原，包括CD19、CD20、CD22、CD30、CD38、CD123、CD70和PSMA。CAR-T靶点的选择基于强阳性染色结果。用凋亡诱导慢病毒CAR转导T细胞，细胞内信号包括CD28/CD27/CD3ζ-iCasp9（4SCAR）。在会议上单CAR-T与双CAR-T的比较，清楚地说明了双CAR-T队列的应答率增加。对于复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL），异基因造血干细胞移植（allo-HCT）是一种标准治疗方法。我们展示研究了30例移植后复发的B-ALL患者案例。患者接受了一种或两种4SCAR-Ts，共有29名患者在治疗后2个月内MRD呈阴性缓解，不良反应很小。12名患者缓解后复发，平均6.3个月，17名患者持续缓解。7名患者在供体来源的CAR-T输注后出现GVHD，但所有患者对治疗反应良好。因此，供体或受体衍生的4SCAR2.0疗法对异基因HCT后复发的患者具有良好的耐受性，可以延长预期寿命，同时保持良好的生活质量。

研究院开发优化自然杀伤细胞（优化NK^TM Yuva-NK^TM）研发产品

自然杀伤细胞（Natural Killer cell, NK细胞）是一种骨髓衍化的淋巴细胞。NK细胞占外周血淋巴细胞的10%-15%，也存在于脾脏、骨髓及其它组织，包括肝脏、腹腔、胎盘。NK细胞在肿瘤和病毒感染中发挥很重要的免疫监视作用，构成机体免疫系统第一道防线。研究院与北京公司合作，已经展开NK细胞免疫疗法产品开发：通过提取患者体内的免疫细胞（抽血）或者健康供者外周血细胞，在实验室中进行活化培养，使其具有高效识别和杀灭肿瘤细胞的能力后，再输入患者体内。以此打破免疫耐受，激活和增强机体的免疫力，具有治疗和防治肿瘤的双重功效。患者只需输注供者NK细胞，或是采集和回输自身扩充的NK细胞，无需住院。NK细胞具有以MHCI非依赖识别机制和快速杀伤病变细胞能力、低移植物抗宿主反应(GVHD)风险、可用异体细胞回输、体内存活周期短和无细胞因子风暴、和不可预期风险较低等特点和优势,使其在肿瘤免疫治疗中展现出巨大的应用潜力。详情可透过深圳市免疫基因治疗研究院官网和微信公众号了解。

研究院合作开发优化干细胞^TM（Yuva-MSC^TM）产品研发

新生儿出生时的脐带和胎盘中有丰富的间充质干细胞，大量研究发现，间充质干细胞的质量、纯度对效果有影响。无法培养获得纯度高的间充质干细胞，也会影响最终的治疗效果。间充质干细胞的制备过程费时，需要严谨科学手段，不同于一般的血液细胞。一般输血袋输注的干细胞，无法符合间充质干细胞的高纯度特性，含有99％的非干细胞组织和血球细胞污染，输注过程容易发生超敏不良反应。深圳市免疫基因治疗研究院与北京美康基免公司合作，有多年源自美国开展的先进分离纯化与培养技术，分离出的脐带胎盘MSC，经过专业生物技术鉴定，符合高纯度和优化的早干细胞（优化干细胞^TM - Yuva-MSC^TM）特性。GIMI研究院的“优化干细胞^TM”来自健康脐带胎盘，经GLP无菌操作分离、纯化与生产，过程中符合临床应用规范，产品经过严格检测，并进行第三方全病原基因检测、通过品质安全认证，确定无污染、无细胞毒性，附带品管报告才放行。“优化干细胞^TM”的开发，秉承优良科学，坚信健康就是“财富”的理念，为大众带来更多的高品质生活与生命前景。详情可透过深圳市免疫基因治疗研究院官网和微信公众号了解。