恶性黑色素瘤是一种起源于黑色素细胞的高度恶性肿瘤，以侵袭性强、易发生早期远处转移为特点。近年来，靶向治疗（如针对BRAF V600E突变的抑制剂）和免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）的广泛应用，显著改善了部分晚期患者的生存期。然而，晚期肿瘤存在极其复杂的生物学异质性，绝大多数患者在接受标准治疗一段时间后，会不可避免地出现“获得性耐药”。一旦肿瘤对现有常规药物产生耐药，或者患者本身缺乏可用的突变靶点（即基因双阴性），疾病往往会发生快速进展。面对这些多线治疗失败、常规干预手段已触及瓶颈的终末期患者，临床急需探索具有突破性机制的新型治疗策略，以重新激活机体的抗肿瘤免疫反应。

面对晚期黑色素瘤复杂的免疫逃逸机制，单一机制的靶向或免疫治疗往往难以彻底清除肿瘤克隆。为此，深圳市免疫基因治疗研究院（GIMI）创新性地提出并应用了“多模态细胞联合干预方案”—即将多靶点CAR-T、特异性工程化免疫效应细胞（EIE）与树突状细胞（DC）疫苗进行序贯联合治疗（Clinicaltrials.gov 注册NCT06739226, NCT07193966）。

这一方案的科学可行性在于其层层递进的免疫机制：
首先，多靶点CAR-T细胞（如针对GD2、PSMA等高表达抗原）具有精准的靶向识别能力，能够直接且强效地裂解大块肿瘤组织，实现快速“降负荷”；
其次，EIE细胞的介入能够在体外大量扩增特异性T细胞并回输体内，进一步重塑患者低下的抗肿瘤免疫微环境；
最后，通过接种DC肿瘤疫苗，充分发挥其“抗原递呈”的核心功能，在患者体内诱导出持久的特异性T细胞免疫记忆，从而实现长期的肿瘤监视，试图从根本上克服单一靶点抗原丢失导致的复发难题。

案例一

一名52岁女性患者，2020年确诊为高危皮肤溃疡性黑色素瘤（Breslow厚度达7毫米，提示肿瘤已深度浸润），并在此后接受了淋巴结根治性切除术。然而，疾病仍表现出高度的侵袭性。至2024年10月，影像学检查提示肿瘤已发生广泛转移，病灶累及胸腔、腹腔，盆腔内出现巨大转移包块。此时病情已属极高危，常规干预手段难以有效遏制疾病的全身性进展。针对该患者的高肿瘤负荷与多发转移现状，合作医疗团队为其制定了“双靶点CAR-T + EIE + DC疫苗”的序贯联合免疫治疗方案。2024年11月初，首先为其回输了针对黑色素瘤高表达抗原的GD2与PSMA双靶点CAR-T细胞；随后于11月中下旬，序贯回输两剂EIE（工程化免疫效应细胞）；最后在12月初，为其接种了DC肿瘤疫苗，在患者体内建立长效的特异性免疫记忆。在整个细胞治疗周期内，患者表现出良好的耐受性，未见严重不良事件发生。2025年3月的PET-CT复查结果显示，患者达到了明确的客观临床响应（部分缓解，PR）：与治疗前基线相比，其左大腿及腹部皮下的活跃结节明显缩小，且原本巨大的盆腔淋巴结转移灶，其代谢活性与物理体积均出现了显著下降。得益于局部肿瘤负荷的大幅减轻，患者的临床体征得到极大改善。在此后的随访周期中，患者实现了长达一年的高质量无进展生存，期间重返工作岗位，恢复了正常生活。

图一：治疗前后影像对比

案例二

54岁女性患者，自2006年确诊为2-3期皮肤黑色素瘤，治疗后经历过长期的平稳期，但自2023年起疾病发生侵袭性进展。尽管接受了近一年的抗PD-1免疫单抗（帕博利珠单抗）治疗，但后期疾病出现全线耐药。至2024年12月入组时，影像学（CT/PET-CT）提示患者已发生极其广泛的全身转移，病灶密集累及双侧腋区、乳腺区皮下、腹盆腔，并伴有严重的颈胸腰骶椎体弥漫性骨转移。此外，患者携带BRAF V600E突变。面对如此极高危的肿瘤负荷与多重耐药背景，常规治疗手段已难以获益。针对其复杂的内脏及广泛骨转移现状，医疗团队为其制定了精准的细胞联合免疫干预方案。2024年12月中旬，患者接受了针对黑色素瘤高表达抗原的GD2与PSMA双靶点CAR-T细胞回输；随后于2025年1月，序贯回输了黑色素瘤特异性EIE。随访至回输后约3个月，患者体表可触及的局部实体病灶体积实现了大幅度缩退（最大缩减幅度达5倍）。2025年4月的最新PET-CT复查明确指出：大部分已知病灶明显缩小，多处骨与软组织病变中的异常代谢活性呈现显著降低趋势。随访时间持续到大半年后，患者的整体机能得到极大改善，多项实验室检查指标均恢复正常。其血液中反映肿瘤负荷的核心标志物-乳酸脱氢酶（LDH）与黑色素瘤特异性标志物S100蛋白，均呈现出下降并恢复至正常基线水平。

图二：治疗前后外周血S100蛋白动态变化

结语：

通过上述两位晚期黑色素瘤患者的随访记录，可以清晰看到：面对常规靶向药物及PD-1抑制剂全线耐药的绝境，“多模态细胞联合干预方案”展现出了确切且突破性的临床价值。无论是短时间内实现肿瘤体积缩小5倍的影像学响应，伴随长达一年以上的高质量无进展生存，都充分印证了该免疫序贯策略在“快速降低肿瘤负荷”与“重建长期免疫监视”上的巨大潜力。