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Engineered Immune Effecter Cells (EIE) 免疫细胞疗法简介
Date: 2018-10-25

       目前,癌症治疗的主要疗法为:外科手术、放射线治疗及化学治疗。其中手术及放射线治疗,针对肿瘤发生的局部区域进行清除;化学治疗,则着重于转移型态的癌症,是一种全身性的治疗,但因为常伴随着严重的副作用,使得疗效大打折扣,故医学界莫不致力于开发新的抗癌药物及新技术,以期为癌症患者带来一线曙光。

免疫细胞疗法的概念,是以自身的免疫细胞,在体外加以训练及扩增后,再输注至人体,以对抗癌细胞或者病毒感染的细胞,其策略在于发展更精准有效、效力更持久的免疫毒杀细胞,并且减少副作用。

免疫细胞疗法与三大疗法比较见表。

治疗方法

治疗内容

对象

特征

问题点

一.

外科疗法

(手术)

病灶切除 

(局部疗法)

癌症初期

对于癌症初期有效

检查不到的微小的肿瘤无法治疗;全身蔓延者无法使用手术方式治疗

二.

放射线疗法

病灶透过放射线照射将癌细胞杀死。 (局部疗法)

癌症初期

对于手术无法切除的部位且为初期者有效

不适用于转移的癌症;检查不到的微小的肿瘤无法治疗

三.

化学疗法

(抗癌药物)

用给药方式将增殖能力强的细胞毒死。(全身疗法)

癌症初期

对于绒毛癌、急性骨髓白血病、恶性淋巴肿、睪丸肿瘤等病症有效

治愈机率低;免疫力降低;对正常细胞也有毒副作用

(新)

免疫细胞疗法

利用患者本身的细胞加以活化增殖后回输,可根据患者的状态,与三大疗法并用;或者以多种类的免疫细胞治疗,可根据癌症的种类做选择。(全身疗法)

病程不限

可治疗肉眼无法判断的肿瘤。副作用少,故适用于体力低下的高龄患者,住院期短;可与三大疗法并用。

不是每个病人有效,而且末期恶性肿瘤患者效果有限

免疫细胞疗法的原理为:1.在体外利用免疫抗原刺激抗原呈细胞后在适当的培养条件下与免疫细胞一起培养,以增强专一性免疫细胞的活性,再将专一性免疫细胞回输于病患体内,或2.直接把改造后的肿瘤细胞作为肿瘤细胞疫苗直接患者注射,此两种方式均希望借此提高人体的肿瘤特异性免疫反应来达到治疗肿瘤的目的。

上述两种方法再细分成肿瘤细胞疫苗、树突状细胞疫苗与特异性淋巴细胞。肿瘤细胞疫苗是以基因修饰肿瘤细胞后,皮下注射,以刺激免疫细胞的活性,其缺点在于肿瘤细胞不是一个好的抗原呈现细胞,有时候无法引起有效的免疫反应;树突状细胞疫苗是以专一性的免疫抗原,包括去毒肿瘤细胞,直接刺激树突状细胞,使树突状细胞可以有效呈现免疫抗原,再注射回体内,以增强免疫细胞活性,其缺点在于,无法避免因患者体内的免疫抑制环境所造成的免疫反应低下;最后一类,特异性淋巴细胞是以免疫抗原来刺激树突状细胞使之有效呈现免疫抗原,于体外和T淋巴细胞共同培养以提高免疫活性,最后再回输体内,可以克服肿瘤细胞疫苗与树突细胞疫苗所面临的问题。

T淋巴细胞,是由来源于骨髓的干细胞,在胸腺中分化、发育成熟后,通过淋巴和血液循环而分布到全身的免疫器官和组织中发挥免疫功能。T淋巴细胞是相当复杂的不均一体、又不断在体内更新、在同一时间可以存在不同发育阶段或功能的亚群。 其中效应T细胞(Effector T cells, Te),具有释放淋巴因子的功能;细胞毒性T细胞Cytotoxic T cells, Tc),具有杀伤靶细胞的功能;记忆T细胞(Memory T cell, Tm),有记忆特异性抗原刺激的作用。T淋巴细胞在体内存活的时间可数月至数年。其记忆细胞存活的时间则更长。这些T细胞能对抗癌细胞及病毒感染的细胞。而这些T细胞中Th细胞又被称为CD4+调节细胞,因为其在表面表达CD4 (cluster of differentiation 4)。通过与MHC主要组织相容性复合体major histocompatibility complex)递呈的多肽抗原反应被激活。MHC抗原提呈细胞antigen presenting cells,APCs)表面表达。一旦激活,可以分泌细胞因子,调节或者协助免疫反应。Tc细胞又名为CD8+作用细胞,其表面表达CD8.这类细胞可以通过MHC I 与抗原直接结合。

人体中,免疫系统的T细胞及NK细胞会辨认癌细胞,并攻击和加以清除。这两种细胞,在体内各自扮演不同的角色,皆可对抗癌细胞或病变细胞。人体借由此免疫功能的持续监控,在早期便将发生癌病变的细胞完全清除,故低落的免疫力和癌症发生的关系极为密切。因此,体内一旦形成癌细胞或肿瘤,就表示体内免疫系统的抗癌战争在此阶段已经败。而免疫系统失利的原因很多,其中包括T细胞的活力受到癌细胞分泌物所抑制或NK细胞之数量不足等。因此若能在体外活化T细胞及大量繁殖NK细胞,再将它们注射回病人体内,便可实时且有效地杀死癌细胞或控制癌症。免疫细胞疗法的策略,完全符合了上述的理论。

 

 研究院长期研究开发的Engineered Immune Effecter Cells (EIE)免疫细胞疗法,是利用患者自体的免疫细胞,以特定抗原刺激,于体外培养出具有辨识特异性抗原能力的免疫细胞,再将其制成高纯度、专一辨识以及具杀伤特异性病原的免疫细胞制剂,然后将该特异性免疫细胞制剂,输注至患者体内,由此提高人体的免疫反应,来达到治愈疾病的方法。其应用的范围包括治疗病毒、甚至结核菌的感染以及癌症。

如何教育与扩增T细胞?

 T细胞活化需要两个信号。信号一抗原提呈细胞上的抗原肽-MHC分子复合物与T细胞受体TCR特异性识别结合。信号二:T细胞与抗原提呈细胞表面存在的许多配对协同刺激分子之间相互作用产生协同刺激信号,其中比较重要的是CD28CD80/CD86的结合。


 首先自周边血液单核细胞(PBMC)中分离淋巴细胞以及单核细胞,其中诱导单核细胞分化成为高效率树突状细胞(Speedy Dendritic Cells, spDCs),之后使之对淋巴细胞进行专一抗原呈递,再培养成具有多种功能性之免疫细胞群,整个制程仅需两周半即可完成,并可继续放大培养使用。透过spDCs的高效抗原呈递以及短期制备,对于EIE的制程以及临床应用上可以缩短至1214天即可进行细胞收取回输。

EIE的扩增方面,细胞共同培养后于第7~10天即可恢复到原先共同培养的淋巴细胞数目(3~7日内,非专一性刺激淋巴细胞会逐渐凋亡),共同培养下的EIE于第12日即可收取供临床使用,第12-17日则为快速增长期,此时依据个体差异,EIE扩增为倍数为原来之1~5.5倍不等,平均为2.04倍。

EIE疗法是针对病人量身订做,因为每个人的癌细胞都是由自己的正常细胞转变而成,所以经过教育后的T细胞可精准杀敌而且不会有副作用。不过,EIE疗法仍要考虑搭配手术、放疗、局部化疗等常规疗法,先让癌细胞变得虚弱,再将T细胞输注到肿瘤部位,此时很容易激发免疫反应,达到最好的治疗效果。

 

EIE免疫细胞疗法的治疗过程

1. 取得患者的外周血免疫细胞:使用血细胞分离机(apheresis)从病人的血液中分离出高浓度免疫细胞,称之为外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cell, PBMC)

2. 诱发抗原特异性的淋巴细胞:将分离出的单核细胞,进行培养及分化成树突状细胞后,由特异性抗原的刺激,使树突状细胞呈现特定抗原后,再将其与淋巴细胞共同培养。经由这样的方式,来产生能辨识特异性抗原的淋巴细胞。

3. 扩增特异性淋巴细胞、回输体内:淋巴细胞与树突状细胞经过一段时间的培养后,少数具有辨识特异性抗原的淋巴细胞,因持续地被刺激活化而生存下来;大部分没有这种能力的淋巴细胞则会逐渐死亡。这些筛选过后的淋巴细胞,包括杀伤T细胞(Cytotoxic T cell, CTL)、辅助T细胞(Helper T cell)、记忆T细胞(Memory T cell)、NKNKT细胞等经由特殊的培养,待培养至一定数量后,再输到病患体内。

 

 

EIE细胞免疫治疗的好处

针对特定病人,免疫细胞标靶治疗提供大夫更多的治疗工具,可量身订制癌症疗程。治疗可由病人自身的肿瘤细胞,打造一个独特个人化分子标靶疗程。这些癌症治疗秉持兼具各种治疗的选择性,从而减少伤害正常细胞,减轻副作用,提高生活质量。

 

免疫疗法的许多不同的运作机制: 

1. 控制和抑制癌症的生长。

2. 针对癌症使免疫细胞更为敏感以及全身性反应,让癌细胞无处可躲。

3. 提升免疫细胞如T细胞、NK细胞、巨噬细胞对抗癌症的能力,然而NK细胞和巨噬细胞,专一性不及T细胞强。

4. 改变癌细胞的增长模式,使它变回正常的细胞。

5. 阻止正常细胞转化为癌细胞。

6. 于化学治疗和放射线治疗后,增强自身的修复功能,以减少化学治疗和放射线治疗的副作用。

7. 阻止癌细胞的扩散。

 

EIE免疫细胞疗法优点

GIMI研究院具有多种癌细胞特有专一性抗原,以及多项病毒胜肽序列,特有的专一抗原及胜肽能让特异性T细胞活化更完全,扩增倍数增加。目前已锁定抗病毒感染、抗伺机性感染及癌症辅助治疗三大方向,针对癌细胞、巨细胞病毒(CMV)、淋巴瘤病毒(EBV)、曲霉菌(Aspergillus fumigatus)、腺病毒(Adv)及各种病原性病毒等多项产品进行剂型开发及效能评估。具有以下特性:

1. 安全性:利用病患自体的免疫细胞,在诱导活化后毒杀癌细胞,其副作用轻,也无过敏排斥反应,能使患者得到更好的生活质量。

2. 特异性:树突状细胞可辨识特异性抗原,提呈给免疫细胞产生特异性的杀伤作用,不会伤及正常细胞。

3. 持久性:免疫作用细胞输入患者体内后,可长期存活,并持续的清除癌细胞或受病毒感染的细胞。

4. 全面性:重建和提高患者全身的免疫功能,全面辨识、搜索以及清除癌细胞,有效防止复发与转移。

 

      ▲EIE成功治疗EBV病毒感染活化肿瘤的患者

 

                        ▲EIE成功治疗宫颈癌患者

肿瘤的免疫基因治疗趋势 慢病毒载体驱动CAR-T疗法

多年来,手术、化疗、放射治疗和靶向治疗成为癌症治疗的四大基础。随着科技的发展,基因免疫疗法成为了癌症治疗的第五支柱。免疫疗法中最炙手可热的莫过于CAR-T疗法了。2017年,FDA批准了两种靶向CD19的嵌合抗原受体细胞(CAR-T)疗法,分别来自诺华的tisagenlecleucel-TKymriah),以及Kite/吉利德的axicabtagene ciloleucelYescarta),这代表了CAR-T细胞疗法新时代正式开启。

现阶段,CAR-T细胞治疗多数被用于晚期肿瘤患者,但将来可能会像化疗一样,成为癌症治疗的一线方法。据Coherent Market Insights分析,CAR-T细胞治疗预计在2028年全球市场规模将达到85亿美元,未来的市场空间预计在350亿美元-1000亿美元之间。目前,深圳市免疫基因治疗研究院GIMI主要致力于CAR-T疗法的新技术开发,和北京、深圳、广州等各大三甲医院联合进行多项CAR-T临床试验,为患者提供个体化的CAR-T治疗方案,这类私人定制类疗法有望为癌症患者带来治愈的希望。

 

CAR-T ,照进绝症患者生命里的光

CAR-TChimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)是指嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。简单来说,就是对人体T细胞进行改造,给T细胞安装一个可特异性识别癌细胞的“GPS导航系统以及一个指挥”T细胞发挥免疫效应、清除癌细胞的激活按钮,来增加T细胞对癌细胞的免疫清除作用,达到治疗癌症的目的。CAR-T这种新型疗法让原本看似无药可治的患者迎来新的曙光。

 

                           ▲CAR-T免疫治疗流程

实际上,CAR-T 这一概念早在1993年就被以色列科学家Zelig Eshhar提出,遗憾的是,由于当时使用的是一代CAR,缺乏共刺激分子和激活机制,且选择的病例是实体瘤,因此临床效果并不突出。


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