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急性淋巴白血病 移植后复发 4SCAR2.0方案的治疗经验
Date: 2021-04-09

异基因造血干细胞移植(Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)是血液肿瘤的重要治疗手段。然而,allo-HSCT后复发的治疗是一个很大挑战,长期生存率低。嵌合抗原受体T细胞疗法(Chimeric antigen receptor redirected T cells,CAR-T cells)是一种新型疗法,可以治愈复发/难治性血液肿瘤患者。但allo-HSCT后的患者,疾病再复发后,是否可行CAR-T治疗,以及有效性,一直是关注的热点。

 

血液肿瘤allo-HSCT后复发很常见,复发后化疗的缓解率和长期生存率很低。供者淋巴细胞输注,是allo-HSCT后防止复发的疗法之一。但由于现阶段移植大多采取半相合的供者,在接受供者淋巴细胞输注治疗的患者中,约有1/3会发生临床上严重的急性移植物抗宿主病(Graft versus-host disease, GVHD),占治疗相关死亡原因的6%-11%,因此,迫切需要新的治疗手段来提升移植后高风险患者的生存率。

 

CAR-T是基因修改T细胞的一个靶向治疗方案,把T细胞修改成为靶向T细胞,经由抗体或是特殊结合的靶点,对癌细胞具有专一性,所以CAR-T的治疗效果有特殊的靶向性。根据不同肿瘤找到具有特异性的肿瘤表面抗原,可以将T细胞靶向到肿瘤层里去。CAR-T输注到患者体内后,促进并有效维持抗肿瘤的移植物抗白血病反应,不受主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)的限制。因此CAR-T治疗对复发难治的血液肿瘤,往往可以得到缓解。

 

研究院现已研发出80余种CAR-T细胞标靶方案,能够靶向目前绝大多数种类的癌细胞,并将许多CAR应用于临床治疗,已有多例危重晚期癌症患者达到长期缓解的案例,包括白血病以及淋巴瘤等。

 

案例介绍

深圳市免疫基因治疗研究院,北京美康公司与北京京都儿童医院,合作治疗一名11岁急性淋巴细胞白血病患者,移植后11个月骨髓复发,幼淋细胞占33%,脑脊液未见异常。患者接受供者细胞来源的4SCAR19 CAR-T治疗,在治疗前化疗预处理停了免疫抑制剂,后出现身上痒、无红疹、有出血点、拉肚子反应,这与免疫抑制剂停用相关。在输注CAR-T后0~5天内无发热、无不适;大约两周后,在输注后第15天,有轻度发烧,骨髓幼淋细胞上升至82.5%,且体内发炎因子白介六(IL-6)明显增加,医院检测无感染,患者在使用托珠单抗后体温恢复正常。持续观察到输注后第32天,患者骨髓缓解,恢复健康。值得提到的是患者在接受CAR-T治疗到缓解期间,不曾使用免疫抑制剂,供者来源的4SCAR19-T细胞也没有增加移植物抗宿主反应(GVHD)。

 

CAR-T治疗的毒性主要是细胞因子释放综合症(cytokine release syndrome,CRS),然而,研究表明,4SCAR19治疗缓解与CRS的严重程度没有很强的相关性。CRS发生过程中sIL2Ra、IL-6、IL-10、IFN-γ、TNF-α等的水平显著升高,这是T细胞增殖的结果;有时也会先看到肿瘤负荷增加,但不久后就会下降,呈现一种“假进展”状态。

 

研究院采用的是创新第四代CAR-T细胞,4SCAR,有安全机制的技术,平均CRS反应在0~1级。已多次在美国血液病学会(ASH)年会报道4SCAR19CAR-T治疗临床研究。先前I/II4SCAR19研究,纳入超过200例急性淋巴白血病病患,以及30例以上III/IV期晚期淋巴瘤患者。4SCAR19-T细胞治疗后,病人预后显着改善,白血病患者达到94%的反应率,有八成以上达到完全缓解。


近期在2020年ASH大会上,研究院也报告了20B-ALL患者的研究,在移植后复发,参与CAR2.0研究,接受一种或两种针对B-ALL抗原的CAR-T细胞。CAR-T治疗中,8例患者未观察到细胞因子释放综合征(CRS),12例患者出现1CRS,展现了4SCAR设计的低毒性反应。共有18名患者(90%)在治疗后2个月内获得MRD阴性缓解,这20名患者均未在CAR-T输注后,接受第二次骨髓移植。其中9例患者在同一天输注2CAR-TsCD19+CD22CD123CD38-CAR-T),缓解率和生存期也明显高于单靶点输注患者。

 

基于肿瘤活检的免疫染色,除CD19外,还可以选择CD22、CD22、CD30、CD38、CD70、BCMA、GD2和PSMA等抗原作为血液肿瘤的靶抗原。研究院提出4SCAR2.0方案:包括2或3个肿瘤特异性CAR-Ts的顺序输注,可以提高患者的反应率,并且检测到血液中不同的CAR-T细胞同时扩增,并不相互抑制。

4SCAR2.0策略包括一个增强CAR-Tbooster),也可以加入巩固CAR-T治疗consolidation),维持体内低水平的CAR-T细胞,防止复发4SCAR2.0方案实现长期缓解,避免第二次造血干细胞移植。同时,4代CAR带有安全机制,少见毒性反应多靶点CAR-T设计可防止CD19逃逸;且多次CAR-T输注,可增强CAR-T在体内的长效性。同时,4SCAR2.0技术也具有降低制备时间和成本的优势,多数病患可以负担多次CAR-T的输注治疗。

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