异基因造血干细胞移植(Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)是血液肿瘤的重要治疗手段。然而，allo-HSCT后复发的治疗是一个很大挑战，长期生存率低。嵌合抗原受体T细胞疗法（Chimeric antigen receptor redirected T cells，CAR-T cells）是一种新型疗法，可以治愈复发/难治性血液肿瘤患者。但allo-HSCT后的患者，疾病再复发后，是否可行CAR-T治疗，以及有效性，一直是关注的热点。

血液肿瘤allo-HSCT后复发很常见，复发后化疗的缓解率和长期生存率很低。供者淋巴细胞输注，是allo-HSCT后防止复发的疗法之一。但由于现阶段移植大多采取半相合的供者，在接受供者淋巴细胞输注治疗的患者中，约有1/3会发生临床上严重的急性移植物抗宿主病（Graft versus-host disease, GVHD），占治疗相关死亡原因的6%-11%，因此，迫切需要新的治疗手段来提升移植后高风险患者的生存率。

CAR-T是基因修改T细胞的一个靶向治疗方案，把T细胞修改成为靶向T细胞，经由抗体或是特殊结合的靶点，对癌细胞具有专一性，所以CAR-T的治疗效果有特殊的靶向性。根据不同肿瘤找到具有特异性的肿瘤表面抗原，可以将T细胞靶向到肿瘤层里去。CAR-T输注到患者体内后，促进并有效维持抗肿瘤的移植物抗白血病反应，不受主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)的限制。因此CAR-T治疗对复发难治的血液肿瘤，往往可以得到缓解。

研究院现已研发出80余种CAR-T细胞标靶方案，能够靶向目前绝大多数种类的癌细胞，并将许多CAR应用于临床治疗，已有多例危重晚期癌症患者达到长期缓解的案例，包括白血病以及淋巴瘤等。

案例介绍

深圳市免疫基因治疗研究院，北京美康公司与北京京都儿童医院，合作治疗一名11岁急性淋巴细胞白血病患者，移植后11个月骨髓复发，幼淋细胞占33%，脑脊液未见异常。患者接受供者细胞来源的4SCAR19 CAR-T治疗，在治疗前化疗预处理时停了免疫抑制剂，后出现身上痒、无红疹、有出血点、拉肚子反应，这与免疫抑制剂停用相关。在输注CAR-T后0～5天内无发热、无不适；大约两周后，在输注后第15天，有轻度发烧，骨髓幼淋细胞上升至82.5%，且体内发炎因子白介六（IL-6）明显增加，医院检测无感染，患者在使用托珠单抗后体温恢复正常。持续观察到输注后第32天，患者骨髓缓解，恢复健康。值得提到的是患者在接受CAR-T治疗到缓解期间，不曾使用免疫抑制剂，供者来源的4SCAR19-T细胞也没有增加移植物抗宿主反应（GVHD）。

CAR-T治疗的毒性主要是细胞因子释放综合症(cytokine release syndrome，CRS)，然而，研究表明，4SCAR19治疗缓解与CRS的严重程度没有很强的相关性。CRS发生过程中sIL2Ra、IL-6、IL-10、IFN-γ、TNF-α等的水平显著升高，这是T细胞增殖的结果；有时也会先看到肿瘤负荷增加，但不久后就会下降，呈现一种“假进展”状态。

研究院采用的是创新第四代CAR-T细胞，4SCAR，有安全机制的技术，平均CRS反应在0～1级。已多次在美国血液病学会(ASH)年会报道4SCAR19的CAR-T治疗临床研究。先前I/II期4SCAR19研究，纳入超过200例急性淋巴白血病病患，以及30例以上III/IV期晚期淋巴瘤患者。4SCAR19-T细胞治疗后，病人预后显着改善，白血病患者达到94％的反应率，有八成以上达到完全缓解。

近期在2020年ASH大会上，研究院也报告了20名B-ALL患者的研究，在移植后复发，参与CAR2.0研究，接受一种或两种针对B-ALL抗原的CAR-T细胞。CAR-T治疗中，8例患者未观察到细胞因子释放综合征（CRS），12例患者出现1级CRS，展现了4SCAR设计的低毒性反应。共有18名患者（90%）在治疗后2个月内获得MRD阴性缓解，这20名患者均未在CAR-T输注后，接受第二次骨髓移植。其中9例患者在同一天输注2次CAR-Ts（CD19+CD22、CD123或CD38-CAR-T），缓解率和生存期也明显高于单靶点输注患者。

基于肿瘤活检的免疫染色，除CD19外，还可以选择CD22、CD22、CD30、CD38、CD70、BCMA、GD2和PSMA等抗原，作为血液肿瘤的靶抗原。研究院提出的4SCAR2.0方案:包括2或3个肿瘤特异性CAR-Ts的顺序输注，可以提高患者的反应率，并且检测到血液中不同的CAR-T细胞同时扩增，并不相互抑制。

4SCAR2.0策略，包括一个增强的CAR-T输注（booster），也可以加入巩固CAR-T治疗（consolidation），维持体内低水平的CAR-T细胞，防止复发。4SCAR2.0方案可实现长期缓解，避免第二次造血干细胞移植。同时，第4代CAR带有安全机制，少见毒性反应。多靶点CAR-T设计可防止CD19逃逸；且多次CAR-T输注，可增强CAR-T在体内的长效性。同时，4SCAR2.0技术也具有降低制备时间和成本的优势，多数病患可以负担多次CAR-T的输注治疗。