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4SCAR-T治疗肉瘤新策略
Date: 2021-04-22

支持身体的组织,如脂肪、肌肉、结缔组织等细胞不正常增生发展,造成的恶性肿瘤肉瘤,占所有恶性肿瘤的1%。五年存活率依不同肉瘤类型而有差异,大约在60-80%但癌细胞一旦转移,病患的五年存活率则下降至20-30%,甚至只剩5%虽然肉瘤在成年恶性肿瘤中很少见,但它们占所有儿科肿瘤的12-15%。尽管临床上多模式疗法已经得到持续优化,但仍有大约三分之一的肉瘤患者死于该病。根据发生的部位,肉瘤分为两 -骨肉瘤和软组织肉瘤横纹肌肉瘤(RMS)是儿童中最常见的软组织肉瘤(如下文献综述

    超过90%的RMS患者有低风险局部性疾病采用多模式治疗治愈疾病转移或复发的患者,总生存率就只有21%和30大约三分之一的小儿RMS患者会有进展性疾病或复发。肿瘤转移患者最终生存依然低于20%。

 

    文中提到,在过去30年中,转移性和复发性RMS患者的生存结果没有显着改善,因此实验性试验应优先考虑有转移或复发疾病的患者,包括新兴的靶向治疗和免疫治疗策略。此外,RMS患者可受益于分子靶向和免疫治疗方法,这可以减少当前化疗和放疗引起的毒性反应。

 

    对肉瘤的治疗,化疗和放疗的效果非常有限。标靶治疗目前也没有很有效的药物。但是免疫反应对肉瘤有出乎意料的效果。

 

    肉瘤好发于年轻小孩,尤其是免疫尚未完全发展的年轻人。所以有很多免疫治疗临床实验在进行中。嵌合抗原受体(CAR)修饰的T细胞可以通过利用免疫细胞毒性机制,针对肿瘤特异性抗原靶标来进行治疗

 

深圳市免疫基因治疗研究院针对RMS肉瘤CAR-T案例进行分享如下


案例介绍:

    一名2岁的男性患者,有5个月的间歇性血尿病史,于201394日首次入院。检查显示膀胱腔内有不规则的固体团块,肿瘤组织侵犯了后尿道。接受了膀胱肿瘤切除术和膀胱造口术治疗。由于治疗条件有限,未进行术后治疗。膀胱肿瘤在3个月后复发

几家医院的术后病理诊断为横纹肌肉瘤(RMS。术后通过放射性正电子发射计算机断层扫描(PET-CT)观察到膀胱有残余病变,未发现转移性病变

    根据国际RMS研究组的临床分组,他在治疗前确诊为IIIaTNM 2期(T2aN0M0)。患者根据BCH-RMS中等风险组治疗策略后第二次切除肿瘤,之后将治疗升级为BCH-RMS高危组。但化疗和放疗分别停止5个月和3个月后,通过影像学检查发现了膀胱癌的局部复发。因此,根据RMS高危组,再次进行了膀胱切除术。由于通过病理免疫组织化学法患者的肿瘤CD56呈阳性,为了防止再次复发和去除极少的残留病变,在向父母解释了该病后,决定制备具有安全机制和与CD56抗原特异性结合的第四代CAR-T细胞4SCAR56)做后续巩固治疗
    在接受全身治疗
23个月后,患者于47个月大时
输注了4SCAR56 CAR-T细胞。CAR-T细胞治疗前无严重感染,全血细胞计数和器官功能正常,无明显肿瘤。201598日输注了4SCAR56 CAR-T细胞。输细胞相当于3.6×10 6/公斤。输后连续监测患者的生命体征和一般状况。总体而言,CAR-T治疗过程顺利,没有细胞因子释放综合征(CRS)表现,例如发烧,发抖,皮疹,低血压和疼痛。随访至2019131日后,在CAR-T细胞输注后的上半年每月对患者的肿瘤状况进行监测,并在6个月后每3个月和1年后每6个月定期进行评估未见肿瘤转移或复发,膀胱壁增厚消失。根据实体瘤反应评估标准(RECIST)达到了完全缓解(CR)。目前,在接受CAR-T细胞治疗3.5年后,病人继续处于CR状态且稳定。相关文献报导:

    另一种常见肉瘤 -骨肉瘤(OS),临床治疗中采用广泛的多种疗法,包括辅助化疗以及最大程度的手术切除(肢端截肢和/或半椎切除术),但高危疾病儿童的预后仍然不理想,总体生存期为20-40%。目前临床上骨肉瘤的化疗方案,在手术前后612个月内联合使用阿霉素,卡铂,甲氨蝶呤和异环磷酰胺治疗。然而,任何一线治疗对大多数复发性骨肉瘤的疗效几乎都是中等的,这凸显了需要进行深入研究以鉴定新的靶点并改进临床前模型来预测难治性和/或患者的分子药物反应或复发性疾病。

 

    在肉瘤分子研究的文献中也归纳了多种靶向治疗方法,其中T细胞的治疗策略正在积极开展中。主要是鉴定恶性细胞表达的特定肿瘤靶抗原,并增强T细胞向肿瘤组织的浸润,达到完全清除癌细胞及预防肿瘤复发的目的

 

    肿瘤复发的风险与癌细胞的持久残留有关。残留癌细胞在切除原发肿瘤后在临床/生物学上无法检测新陈代谢和适应性强以及具有长期生存机制特征的癌细胞即可能造成复发。CAR-T细胞的特征在于嵌合受体以非MHC限制的方式,靶向杀死肿瘤细胞已知肉瘤表达肿瘤抗原,例如Her2GD2ROR2EGFRviiiB7-H3CD276,这些肿瘤抗原通常仅低表达水平。然而,CAR-T细胞也可以靶向低水平表达的肿瘤抗原,深圳市免疫基因治疗研究院目前正在进行临床试验以评估其治疗效果。

 

    研究院评估靶向GD2CAR-T细胞是否可以诱导针对OS肿瘤细胞的细胞毒性。已证明GD2 CAR-T细胞对于诱导OS肿瘤细胞死亡非常有效。同时发现,与GD2 CAR- T细胞相互作用后,诱导OS细胞上调PD-L1的表达,特异性相互作用,肿瘤也会诱导CAR-T细胞过度表达竭标志物PD-1促使CAR-T细胞凋亡。为了进一步增强针对OSCAR-T细胞杀伤活性,研究证明了OS治疗标准化疗方案的阿霉素可以与CAR-T细胞发挥协同作用,降低PD-1/PD-L1表达从而有效杀死OS肿瘤细胞。


    有残留和难治性肉瘤的患者,或可受益于靶向治疗,以消除耐药肿瘤细胞和转移性复发。CAR-T疗法精准消除抗性肿瘤细胞具有特异性提供了一个新的针对复发/难治性肉瘤的治疗手段深圳市免疫基因治疗研究院证明并提出使用具有安全设计的第44SCAR-GD2T细胞,能结合亚毒性水平的阿霉素,发挥协同的靶标杀伤作用。参考相关文献报导:

结语:

    肉瘤仅占所有恶性肿瘤的1%。因此,获得肉瘤的实验性治疗证据有挑战性。而个别肿瘤的异质性,也阻碍了循证的治疗策略发展我们提出的治疗方法既不是组织学特异性的,也不是广泛标准化的方法。在当前的学术氛围中,肉瘤研究的优势是协作。持续的协作努力将使研究既足够大又足够集中,以产生在特定肉瘤患者人群中具有临床意义的疗效证据。

 


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